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RNA藥物中的DMG-PEG2000有何作用?

更新時間:2022-02-18   點擊次數:1139次

近來,AVT推出了自己的新產品DMG-PEG2000。這款隨著mRNA疫苗的火熱研制而被大家認識的脂質新材料迅速躥紅,許多小伙伴只知道它和DSPE-mPEG2000一樣具有長循環作用且基因轉染效果更好,卻并不了解背后的具體原理,本期小編就給大家簡單講解一下這類以DMG-PEG2000為代表的新型PEG化脂質的應用優勢。

DMG-PEG2000英文全名1,2-dimyristoyl-rac-glycero-3-methoxypolyethylene glycol-2000,中文名可對應翻譯為二肉豆蔻酰甘油-聚乙二醇2000。它的分子式為C122H242O50,分子量2509.2(平均值),代表結構如下:


DMG-PEG2000在RNA藥物脂質體中的應用-艾偉拓(上海)醫藥科技有限公司 


從結構式上就能看出,該材料是通過PEG化修飾了一種短鏈脂質,C14比常見的DSPE-mPEG2000的C18鏈短得多,這樣最直接的結果就是脂質“錨"嵌插入脂質膜較“淺",在體循環過程中較易脫落。而這一設計最da的優勢是解決了“PEG-dilemma"。

PEG-dilemma 主要有三點:

1、 PEG鏈的空間位阻作用屏蔽脂質體與細胞膜間的相互作用,抑制靶細胞對脂質體的攝??;

2、 屏蔽脂質體與內涵體膜間的相互作用,妨礙 “內涵體逃逸",導致 RNA被降解無法順利進入細胞質;

3、 多次注射 PEG 化脂質體誘發免疫反應,引起加速血液清除(ABC)現象。一般的解決辦法有:降低脂質體表面 PEG 的密度;使用可斷裂的 PEG-脂質間linker,如酯鍵、腙鍵、肽鍵;使用短鏈脂質,如采用C14脂質錨定較C18更易于 PEG 從粒子表面解離。另外,DMG-PEG2000的短鏈(肉豆蔻酸,C14)比長鏈(硬脂酸,C18)半衰期小可更快降解,DMG-PEG2000可降低脂質體與細胞間的相互作用及吸附ApoE的能力,獲得好的細胞基因沉默效果。

“溶酶體/內涵體逃逸"是RNA類藥物遞送的關鍵也是難點,藥效高低與其直接相關。使用含有短烷基鏈的聚乙二醇脂質,可在實現體內逃逸的同時快速解離,以此對抗PEG化造成的“內涵體逃逸"失敗現象。這也是為何DSPE-mPEG2000在化藥脂質體中常用而核酸類脂質體藥物使用DMG-PEG2000的基因沉默/表達水平更高、藥效好。

基于這樣的考慮還開發了很多新PEG化脂質,如DMA-PEG2000、PEG2000-Ceramide-C14等,大家在科研工作中可以根據需要選用。

附幾種PEG化脂質結構對比


mPEG2000-DMG




mPEG2000-C16 Ceramide




mPEG2000-DSPE


DMG-PEG2000在RNA藥物脂質體中的應用-艾偉拓(上海)醫藥科技有限公司




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