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DMG-PEG2000在RNA藥物脂質體中的運用

更新時間:2022-05-05   點擊次數:863次

本篇文章我們來講一下核酸遞送類關鍵輔料離子脂質體DMG-PEG2000在RNA藥物脂質體中的運用。


核酸遞送類關鍵輔料DMG-PEG2000在方中的作用一是防止粒子間聚集,二是利用PEG2000的“隱形"作用實現長循環及被動靶向。那為何不用DSPE-PEG2000而是要費勁研制一個新輔料呢?根據原研公司Alnylam的研究,處方所用PEG化脂質的類型和數量不僅決定了脂質體的粒徑大小,更會強烈影響基因沉默能力,明顯DSPE在這一點上相較于DMG-PEG2000是不具有任何優勢的。


DMG-PEG2000可降低脂質體與細胞間的相互作用及吸附ApoE的能力,同時,使用含有短?;湥–14的M)的聚乙二醇脂質,可在實現體內逃逸的同時快速解離,體內半衰期<30min,獲得佳的肝細胞基因沉默效果。


核酸遞送類關鍵輔料DMG-PEG2000英文全名1,2-dimyristoyl-rac-glycero-3-methoxypolyethylene glycol-2000,中文名可對應翻譯為二肉豆蔻酰甘油-聚乙二醇2000。


它的分子式為C122H242O50,分子量2509.2(平均值),結構如下:

 

從結構式上就能看出,該材料是通過PEG化修飾了一種短鏈脂質,C14比常見的DSPE-mPEG2000的C18鏈短得多,這樣直接的結果就是脂質“錨"嵌插入脂質膜較“淺",在體循環過程中較易脫落。而這一設計的優勢是解決了“PEG-dilemma"。


PEG-dilemma 主要有三點:
1、 PEG鏈的空間位阻作用屏蔽脂質體與細胞膜間的相互作用,yi制靶細胞對脂質體的攝??;
2、 屏蔽脂質體與內涵體膜間的相互作用,妨礙 “內涵體逃逸",導致 RNA被降解無法順利進入細胞質;
3、 多次注射 PEG 化脂質體誘發免疫反應,引起加速血液清chu(ABC)現象。

一般的解決辦法有:降低脂質體表面PEG 的密度;使用可斷裂的 PEG-脂質間linker,如酯鍵、腙鍵、肽鍵;使用短鏈脂質,如采用C14脂質錨定較C18更易于 PEG 從粒子表面解離。


另外,DMG-PEG2000的短鏈(肉豆蔻酸,C14)比長鏈(硬脂酸,C18)半衰期小可更快降解,DMG-PEG2000可降低脂質體與細胞間的相互作用及吸附ApoE的能力,獲得好的細胞基因沉默效果。 


“溶酶體/內涵體逃逸"是RNA類藥物遞送的關鍵也是難點,藥效高低與其直接相關。使用含有短烷基鏈的聚乙二醇脂質,可在實現體內逃逸的同時快速解離,以此對抗PEG化造成的“內涵體逃逸"失敗現象。


這也是為何DSPE-mPEG2000在化藥脂質體中常用而核酸類脂質體藥物使用DMG-PEG2000的基因沉默/表達水平更高、藥效好。


基于這樣的考慮還開發了很多新PEG化脂質,如DMA-PEG2000、PEG2000-Ceramide-C14等,大家在科研工作中可以根據需要選用。


| 中文名稱:DMG-PEG2000

| 商品名:DMG-PEG2000

| 化學名稱:1,2-二肉豆蔻酰-rac-甘油-3-甲氧基聚乙二醇2000

| 生產商:艾偉拓(上海)醫藥科技有限公司      

| CAS號:160743-62-4

| 分子式:C32H62O5(C2H4O)n, n≈45

| 用途:陽離子脂質體

| 性狀:白色粉末

| 溶解性:易溶于甲醇、氯仿,部分溶于水。

| 分子量:約2509.2

| 保存條件:-20℃

| 注意事項:避免與強酸、強堿、強氧化性物質接觸

| 貨號:002005



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